Agencia Estatal Boletín Oficial del Estado

(1)

El Reglamento de Ejecución (UE) 2021/808 de la Comisión (2) establece normas sobre el funcionamiento de los métodos analíticos para los residuos de sustancias farmacológicamente activas utilizadas en animales productores de alimentos, sobre la interpretación de resultados y sobre los métodos que deben utilizarse para el muestreo.

(2)

El Reglamento de Ejecución (UE) 2021/808 se refiere, entre otras cosas, a los criterios de funcionamiento de los métodos analíticos en relación con los residuos de sustancias farmacológicamente activas en los piensos. No obstante, debe aclararse que el Reglamento de Ejecución se refiere únicamente a los métodos utilizados para verificar el cumplimiento de determinadas normas por las que se fijan los niveles reglamentarios en los piensos, cubiertos por los planes nacionales de control plurianuales en el ámbito de los residuos de sustancias farmacológicamente activas mencionados en el Reglamento de Ejecución (UE) 2022/1646 de la Comisión (3), y no a los métodos utilizados para verificar el cumplimiento de las normas sobre contaminación cruzada de sustancias activas antimicrobianas en piensos no destinatarios, a que se hace referencia en el Reglamento Delegado (UE) 2024/1229 de la Comisión (4). Procede modificar el ámbito de aplicación del Reglamento de Ejecución (UE) 2021/808 en consecuencia.

(3)

Desde la adopción del Reglamento de Ejecución (UE) 2021/808, se han actualizado varias normas internacionales. A fin de garantizar que las referencias pertinentes siguen siendo exactas, deben actualizarse en consecuencia.

(4)

A fin de garantizar que los criterios de rendimiento se comprueban adecuadamente, debe mencionarse explícitamente en el Reglamento de Ejecución (UE) 2021/808 que cualquier desviación de los criterios técnicos establecidos debe documentarse y analizarse con las pruebas trazables de que se disponga. Por lo tanto, este requisito debe añadirse a los requisitos generales de los métodos analíticos.

(5)

El período transitorio para determinadas disposiciones establecidas en el artículo 7 del Reglamento de Ejecución (UE) 2021/808 ha finalizado. Por tanto, es necesario modificar dicho artículo en consecuencia.

(6)

Para mejorar la legibilidad de los requisitos generales de los métodos de confirmación, determinadas partes de las disposiciones pertinentes deben incluirse en un subcapítulo específico relativo al uso específico de la cocromatografía.

(7)

Sobre la base de la experiencia adquirida durante la aplicación del Reglamento de Ejecución (UE) 2021/808, el coeficiente de variación en condiciones de repetibilidad en determinados casos no puede cumplir los requisitos establecidos en lo que respecta a su precisión, por lo que este requisito debe modificarse para tener en cuenta las condiciones de reproducibilidad.

(8)

Según las características de funcionamiento, los métodos de cribado pueden ser de tres tipos diferentes. Aunque los métodos cualitativos y cuantitativos se definen en el Reglamento de Ejecución (UE) 2021/808, falta una explicación del método de cribado semicuantitativo. Por lo tanto, debe añadirse una explicación de este tipo de método en la clasificación de los métodos analíticos.

(9)

Los requisitos para realizar varios experimentos individuales para cada cambio importante se refieren actualmente a la robustez. Dado que también las demás características de funcionamiento deben comprobarse para cada cambio importante, ha de mencionarse una referencia a todas las características de funcionamiento necesarias y, por tanto, las disposiciones pertinentes deben modificarse en consecuencia.

(10)

En el caso de una sustancia farmacológicamente activa no autorizada, se solicita la validación de una concentración de 0,5 veces los valores de referencia a efectos de intervención (VRI). No obstante, a veces no es razonablemente posible, ya que la concentración es demasiado baja desde el punto de vista analítico y, por lo tanto, la concentración de 0,5 veces el VRI puede sustituirse por la concentración más baja que pueda alcanzarse razonablemente entre 0,5 veces y 1,0 veces el VRI. En algunos casos, el nivel calibrado más bajo puede ser inferior a 0,5 veces el VRI, por lo que la posibilidad de validación a este nivel de concentración debe añadirse a las notas a pie de página pertinentes.

(11)

Para aclarar el número total de muestras idénticas necesarias para determinar la repetibilidad y la reproducibilidad intralaboratorio, este número debe mencionarse explícitamente en las subcategorías pertinentes.

(12)

La validación de los métodos analíticos puede llevarse a cabo con arreglo a modelos alternativos utilizando un plan experimental. En la actualidad, existe una norma internacional ISO/TS 23471:2022, por lo que la referencia a ella debe añadirse como otra posibilidad para el cálculo de las características del método.

(13)

Al determinar la estabilidad de un analito, un enfoque isócrono permite determinar mejor las posibles inestabilidades del analito, así como estimar los períodos de almacenamiento adecuados. Por lo tanto, este enfoque debe añadirse a las opciones para determinar la estabilidad del analito.

(14)

Durante la aplicación del Reglamento de Ejecución (UE) 2021/808, el procedimiento que describe la determinación de la estabilidad del analito en la matriz dio lugar a diferentes interpretaciones. Procede, por tanto, aclarar este procedimiento, en particular en las fases de enriquecimiento del analito y en el uso de términos adecuados de alícuotas y porciones.

(15)

El cálculo de la capacidad de detección del cribado (CCβ) del método 2 para sustancias farmacológicamente activas no autorizadas o prohibidas incluye únicamente los casos en los que la concentración de cribado establecida elegida proporciona resultados falsos conformes inferiores o iguales al 5 %. Por lo tanto, debe añadirse una disposición para el caso en que el porcentaje de resultados falsos conformes sea superior a 5.

(16)

En el caso de los métodos de cribado, solo se notifica el CCβ para cada sustancia. Por lo tanto, la disposición adicional para la suma de la CCβ, incluida en las disposiciones para el cálculo de la CCβ, es redundante y debe suprimirse.

(17)

La necesidad de determinar la recuperación absoluta del método depende de la indisponibilidad del patrón interno o de si se utiliza o no una calibración de matriz enriquecida. La redacción actual según la cual la recuperación absoluta del método debe determinarse cuando no se utilice ningún patrón interno o ninguna calibración de matriz enriquecida puede ser confusa, ya que podría entenderse que ambos casos se dan conjuntamente, cuando solo una de las dos condiciones es suficiente para determinar la recuperación absoluta.

(18)

En cuanto a los efectos matriz relativos, actualmente el valor del coeficiente de variación se refiere a un porcentaje numérico máximo sin diferenciación de las fracciones de masa. Dado que el cuadro 2 del anexo I del Reglamento de Ejecución (UE) 2021/808 presenta diversos coeficientes de variación aceptables en función de las diferentes fracciones de masa, el coeficiente de variación aceptable debe referirse a los valores que figuran en dicho cuadro.

(19)

Procede, por tanto, modificar el Reglamento de Ejecución (UE) 2021/808 en consecuencia.

(20)

Las medidas previstas en el presente Reglamento se ajustan al dictamen del Comité Permanente de Vegetales, Animales, Alimentos y Piensos.

1)

El artículo 1 se sustituye por el texto siguiente:

«Artículo 1

Objeto y ámbito de aplicación

El presente Reglamento establece las normas sobre los métodos analíticos utilizados para el muestreo y los análisis de laboratorio relativos a residuos de sustancias farmacológicamente activas en el marco de los planes nacionales tal como se definen el artículo 3 del Reglamento de Ejecución (UE) 2022/1646 de la Comisión (*1). Establece asimismo las normas para la interpretación de los resultados de dichos análisis de laboratorio.

El presente Reglamento se aplica a los controles oficiales destinados a verificar el cumplimiento de los requisitos relativos a la presencia de residuos de sustancias farmacológicamente activas.

(*1)  Reglamento de Ejecución (UE) 2022/1646 de la Comisión, de 23 de septiembre de 2022, relativo a disposiciones prácticas uniformes para la realización de controles oficiales en lo que respecta al uso de sustancias farmacológicamente activas autorizadas como medicamentos veterinarios o como aditivos de piensos, y de sustancias farmacológicamente activas prohibidas o no autorizadas y sus residuos, sobre el contenido específico de los planes nacionales de control plurianuales y disposiciones específicas para su preparación (DO L 248 de 26.9.2022, p. 32, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg_impl/2022/1646/oj).»."

2)

En el artículo 2, el párrafo segundo se modifica como sigue:

3)

En el artículo 3, en el punto 4), después del párrafo primero, se añade el párrafo segundo siguiente:

«Cuando durante la validación se hayan observado desviaciones de los criterios establecidos en los cuadros 1 y 2 del anexo I, el impacto de dichas desviaciones en el resultado de la validación se analizará de manera documentada.».

4)

En el artículo 7 se suprime el párrafo tercero.

5)

El anexo I del Reglamento de Ejecución (UE) 2021/808 se modifica de conformidad con el anexo del presente Reglamento.

1)

El punto 1.2.1 se sustituye por el texto siguiente:

«1.2.1.   Requisitos generales para métodos de confirmación

El CCα de las sustancias prohibidas o no autorizadas será el más bajo posible de alcanzar razonablemente. El CCα de las sustancias prohibidas o no autorizadas para las que se haya establecido un VRI en virtud del Reglamento (UE) 2019/1871 será igual o inferior al VRI.

El CCα de las sustancias autorizadas será superior, pero lo más cercano posible, al LMR o al CM.

Para la confirmación, solo se utilizarán aquellos métodos analíticos de los que se pueda demostrar de manera documentada que están validados y que tienen un porcentaje de falsos no conformes (error α) igual o inferior al 1 % para las sustancias prohibidas o no autorizadas, o igual o inferior al 5 % para las sustancias autorizadas.

Los métodos de confirmación proporcionarán información sobre la composición química estructural del analito. En consecuencia, los métodos de confirmación basados exclusivamente en análisis cromatográficos sin recurrir a la detección por espectrometría de masas no son adecuados por sí solos como métodos de confirmación para sustancias farmacológicamente activas prohibidas o no autorizadas. En caso de que la espectrometría de masas no sea adecuada para sustancias autorizadas, pueden utilizarse otros métodos, como la HPLC-DAD y la HPLC-FLD o una combinación de ambas.

Cuando el método de confirmación así lo requiera, al comenzar el procedimiento de extracción se añadirá un patrón interno adecuado a la porción de ensayo. Se emplearán, según su disponibilidad, formas del analito marcadas por isótopos estables, especialmente adecuadas para la detección por espectrometría de masas, o compuestos análogos cuya estructura esté estrechamente relacionada con el analito.».

2)

Se inserta el punto 1.2.1 bis entre los puntos 1.2.1 y 1.2.2:

«1.2.1. bis   Uso específico de cocromatografía cuando no se disponga de patrón interno

Cuando no pueda utilizarse un patrón interno adecuado, la determinación cualitativa del analito se confirmará, de preferencia, mediante cocromatografía (*). En este caso, solo se obtendrá un pico, en el cual el incremento de la altura (o superficie) será equivalente a la cantidad de analito añadida. Si esto no es posible, se utilizarán patrones similares a la matriz o de matriz enriquecida.

(*)  La cocromatografía es un procedimiento en el que se divide el extracto de muestra en dos partes antes de las etapas cromatográficas. Una parte se cromatografía tal cual. La otra parte se mezcla con el analito patrón que debe medirse y se cromatografía también esta mezcla. La cantidad de analito patrón añadido debe ser similar a la cantidad de analito estimada en el extracto. La cocromatografía se usa para mejorar la determinación cualitativa de un analito por métodos cromatográficos, especialmente cuando no puede utilizarse un patrón interno adecuado.»."

3)

En el punto 1.2.2.2, la frase tras el cuadro 2 se sustituye por el texto siguiente:

«En el caso de los análisis efectuados en condiciones de repetibilidad, el coeficiente de variación en condiciones de repetibilidad suele ser inferior a dos tercios de los valores enumerados en el cuadro 2 y deberá ser inferior o igual al coeficiente de variación en condiciones de reproducibilidad.».

4)

El punto 1.2.3 se sustituye por el texto siguiente:

«1.2.3.   Requisitos aplicables a la separación cromatográfica

1.2.3.1.   Tiempo de retención mínimo aceptable

Para la cromatografía líquida (LC) o la cromatografía de gases (GC), el tiempo de retención mínimo aceptable para los analitos examinados será el doble del tiempo de retención correspondiente al volumen vacío de la columna.

1.2.3.2.   Tiempo de retención del analito en el extracto

El tiempo de retención del analito en el extracto se corresponderá con el del patrón de calibración, el de un patrón similar a la matriz o el de un patrón de matriz enriquecida, con una tolerancia de ± 0,1 minuto. Para la cromatografía rápida, en la que el tiempo de retención es inferior a 2 minutos, se aceptará una desviación inferior al 5 % del tiempo de retención.

1.2.3.3.   Tiempo de retención en caso de utilizar un patrón interno

En caso de que se utilice un patrón interno, la relación entre el tiempo de retención cromatográfica del analito y el del patrón interno, es decir, el tiempo relativo de retención del analito, se corresponderá con el del patrón de calibración, el patrón similar a la matriz o el patrón de matriz enriquecida, con una desviación máxima del 0,5 % para la cromatografía de gases y del 1 % para la cromatografía líquida, en el caso de métodos validados a partir de la fecha de entrada en vigor del presente Reglamento.».

5)

En el punto 2.1, el cuadro 5 se sustituye por el cuadro siguiente:

«Cuadro 5

Clasificación de los métodos analíticos en función de las características de funcionamiento que deben determinarse

6)

El punto 2.2.1 se sustituye por el texto siguiente:

«2.2.1.   Validación convencional

El cálculo de los parámetros por métodos convencionales exige la realización de diversos experimentos aislados (véase el cuadro 5 del presente anexo). En el caso de los cambios importantes, debe verificarse la validez permanente de las características de funcionamiento. Con los métodos multianalito pueden analizarse varios analitos simultáneamente, siempre que se hayan descartado posibles interferencias de importancia. De modo similar pueden determinarse varias características de funcionamiento. Así pues, para minimizar la carga de trabajo es conveniente combinar los experimentos tanto como sea posible (por ejemplo, la repetibilidad y la reproducibilidad intralaboratorio con la especificidad, el análisis de muestras en blanco para determinar el límite de decisión para la confirmación y las pruebas de especificidad).».

7)

En el punto 2.2.1.2, punto 1, la letra a) se sustituye por el texto siguiente:

(**)  Cuando, para una sustancia farmacológicamente activa no autorizada, la validación de una concentración de 0,5 veces el VRI no sea razonablemente posible, la concentración de 0,5 veces el VRI puede sustituirse por la concentración más baja que pueda alcanzarse razonablemente entre 0,5 veces y 1,0 veces el VRI o por el NMC en caso de que sea inferior a 0,5 veces el VRI.»."

8)

El punto 2.2.1.3 se modifica como sigue:

9)

El punto 2.2.1.4 se modifica como sigue:

10)

En el punto 2.2.2, la frase tras el cuadro 6 se sustituye por el texto siguiente:

«El cálculo de las características del método se efectuará según lo descrito por Jülicher et al. (*****) o por la norma ISO/TS 23471:2022 (******) .

(*****)  Jülicher, B., Gowik, P. y Uhlig, S. (1998). «Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept». Analyst, 123, 173."

(******)  ISO/TS 23471:2022 Diseños experimentales para la evaluación de la incertidumbre. Uso de diseños factoriales para determinar las funciones de incertidumbre.»."

11)

En el punto 2.5, el párrafo tercero se sustituye por el texto siguiente:

«En caso de que no se disponga de los datos de estabilidad requeridos, deberán utilizarse los métodos descritos a continuación. Además, la aplicación de un enfoque isócrono (*******) con un esquema de temperatura de almacenamiento similar al del cuadro 7 del presente anexo permite determinar las posibles inestabilidades del analito, así como estimar los períodos de almacenamiento adecuados, y también puede utilizarse.

(*******)  Lamberty, A., Schimmel, H. y Pauwels, J. (1998). «The study of the stability of reference materials by isochronous measurement». Fres. J. Anal. Chem. 360, 359.»."

12)

El punto 2.5.2 se sustituye por el texto siguiente:

«2.5.2.   Determinación de la estabilidad del analito (o los analitos) en la matriz

13)

El punto 2.7. se modifica como sigue:

14)

En el punto 2.9, el párrafo primero se sustituye por el texto siguiente:

«No es necesario determinar la recuperación absoluta del método si se dispone de un patrón interno, una calibración de matriz enriquecida o ambas cosas. En todos los demás casos, se determinará la recuperación absoluta del método.».

15)

En el punto 2.10, el último párrafo se sustituye por el texto siguiente:

«El coeficiente de variación no superará los valores que figuran en el cuadro 2 del presente anexo para el FM (patrón normalizado para PI).».

16)

En el capítulo 3, el párrafo tercero se sustituye por el texto siguiente:

«Durante los análisis de rutina, el análisis de los materiales de referencia certificados (MRC) es la opción preferible para aportar pruebas del funcionamiento del método. Dado que rara vez se dispone de MRC que contengan los analitos pertinentes en los niveles de concentración requeridos, también pueden utilizarse como alternativa materiales de referencia suministrados y caracterizados por los laboratorios de referencia de la Unión Europea o por laboratorios que posean una acreditación ISO/IEC 17043: 2023 (********) . Otra posibilidad es utilizar materiales de referencia internos que se controlen periódicamente.

(********)  ISO/IEC 17043:2023 Evaluación de la conformidad. Requisitos generales para los ensayos de aptitud.»."