Agencia Estatal Boletín Oficial del Estado

EL DECRETO 2464/1963, DE 10 DE AGOSTO, DISPONE, EN SU ARTICULO 16, QUE TODO LABORATORIO CONTARA CON LOS ELEMENTOS QUE EXIJA LA ADECUADA PREPARACION DE SUS ESPECIALIDADES, QUE SERAN MANTENIDOS SIEMPRE EN FORMA QUE SU PRODUCCION OFREZCA LAS DEBIDAS GARANTIAS PARA LA SALUD PUBLICA. SUS ARTICULOS 17 A 20 CONTIENEN UNAEXPLANACION SUMARIA DE ESTE PRINCIPIO GENERAL. LA ORDEN DE 12 DE AGOSTO DE 1963,QUE DESARROLLO EL MENCIONADO DECRETO, ESTABLECE DETERMINADOS REQUISITOS PARA LASINSTALACIONES Y PROCEDIMIENTOS DE ELABORACION DE ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS.

SIN EMBARGO, HASTA LA FECHA, NO SE HAN ESTABLECIDO EN ESPAÑA UNAS NORMAS, EN SENTIDO PROPIO, REGULADORAS DE LA CORRECTA FABRICACION DE LOS MEDICAMENTOS, EXIGIBLES DESDE EL PUNTO DE VISTA JURIDICO Y SISTEMATICAS DESDE EL PUNTO DE VISTA TECNICO. RESULTA INDISPENSABLE SUPLIR ESA CARENCIA TENIENDO EN CUENTA QUE LOS CONTINUOS AVANCES DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGIA HAN PUESTO A DISPOSICION DE LA HUMANIDAD NUMEROSOS MEDICAMENTOS EFICACES Y POTENTES CUYOS PROCESOS FABRILES DE ELABORACION, POR COMPLEJOS Y DIVERSOS, DEBEN OBSERVAR CON EXACTITUD Y RIGOR NORMAS QUE GARANTICEN DE FORMA ABSOLUTA LA IDONEIDAD DEL PRODUCTO FINAL.

LA PROPIA ASAMBLEA MUNDIAL DE LA SALUD RECONOCIO YA EN 1967 LA NECESIDAD DE CODIGOS DE ESTA NATURALEZA E INCLUSO INTERNACIONALMENTE ACEPTADOS, Y LA ORGANIZACION MUNDIAL DE LA SALUD, SIGUIENDO SUS RESOLUCIONE, HA PUBLICADO EN 1969 Y 1975 DOS EDICIONES DE NORMAS DE CORRECTA FABRICACION. IGUALMENTE, Y CON AUTORIDAD EN CASI TODO EL AMBITO REGIONAL EUROPEO, LA CONVENCION PARA EL RECONOCIMIENTO MUTO DE LAS INSPECCIONES RECAYENTES SOBRE LA FABRICACION DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS, TAMBIEN HA ESTABLECIDO SUS NORMAS, REVISADAS ULTIMAMENTE EN 1983. OTRO TANTO HAN HECHO, CADA UNO EN SU JURISDICCION, LOS PAISES MAS AVANZADOS.

ARTICULO 1. LAS NORMAS DE CORRECTA FABRICACION Y CONTROL DE CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS QUE CONTIENE EL ANEXO DE ESTA ORDEN SE DECLARAN OBLIGATORIAS PARA LOS LABORATORIOS FABRICANTES DE ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS AUTORIZADOS EN ESPAÑA Y REGISTRADOS EN LA DIRECCION GENERAL DE FARMACIA Y PRODUCTOS SANITARIOS.

ART. 2. LAS DEFINICIONES EXPRESADAS EN EL ANEXO TENDRAN LA CONSIDERACION DE OFICIALES A EFECTOS DEL CUMPLIMIENTO DE LAS MENCIONADAS NORMAS.

ART.3. LAS CONTRAVENCIONES A LO PREVISTO EN ESTA ORDEN MINISTERIAL SE SANCIONARAN DE ACUERDO CON LA TIPIFICACION DE FALTAS DEL DECRETO 2464/1963, DE 10 DE AGOSTO, Y LA ESCALA DE SANCIONES PREVISTAS EN EL DECRETO 2826/1977, DE DE 6 OCTUBRE.

DISPOSICIONES TRANSITORIAS

PRIMERA.-LOS LABORATORIOS DE ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS DISPONDRAN DEL PLAZO DE UN AÑO, CONTADO A PARTIR DE LA ENTRADA EN VIGOR DE ESTA ORDEN MINISTERIAL, PARA AJUSTAR SUS INSTALACIONES, MEDIOS Y PROCEDIMIENTOS A LAS NORMAS DE CORRECTAFABRICACION Y CONTROL DE CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS.

SEGUNDA.-NO OBSTANTE, DESDE LA ENTRADA EN VIGOR DE LA PRESENTE ORDEN MINISTERIAL, LAS NORMAS SERAN DE APLICACION A LOS LABORATORIOS QUE REALICEN OBRAS DE AMPLIACION, MEJORA O TRASLADO DE SUS INSTALACIONES, PARA CUYA AUTORIZACION SE EXIGIRA PUNTUAL CUMPLIMIENTO DE LAS MISMAS.

TERCERA.-LOS LABORATORIOS DE ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS QUE EN EL PASADO HUBIERAN OBTENIDO DE LA AUTORIDAD SANITARIA ESPAÑOLA DOCUMENTOS ACREDITATIVOS DEL CUMPLIMIENTO DE LAS NORMAS RECOMENDADAS PARA LA FABRICACION Y CONTROL DE CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS DE LA ORGANIZACIONMUNDIAL DE LA SALUD, PODRAN SOLICITAR DE LA DIRECCION GENERAL DE FARMACIA Y PRODUCTOS SANITARIOS CERTIFICACION DE CUMPLIMIENTO DE LAS NORMAS QUE POR ESTA ORDEN MINISTERIAL SE ESTABLECEN. DICHA DIRECCION GENERAL REALIZARA, EN SU CASO, LAS INSPECCIONES Y COMPROBACIONES OPORTUNAS.

CUARTA.-LAS EMPRESAS QUE DESEEN OBTENER CERTIFICACION DE CUMPLIMIENTO DE LAS NORMAS CON ATERIORIDAD AL PLAZO DE UN AÑO ESTABLECIDO PARA SU OBLIGADO CUMPLIMIENTO PODRAN SOLICITARLA DE LA DIRECCION GENERAL DE FARMACIA Y PRODUCTOS SANITARIOS, LA CUAL GIRARA LA CORRESPONDIENTE VISITA DE INSPECCION PARA COMPROBAR SU OBSERVANCIA Y EXTENDER LUEGO, SI PROCEDE, EL DOCUMENTO ACREDITATIVO.

DISPOSICION DEROGATORIA

QUEDAN DEROGADOS LOS NUMEROS 1 Y 5 DE LA ORDEN MINISTERIAL DE 12 DE AGOSTO DE 1963.

DISPOSICION FINAL

SE FACULTA A LA DIRECCION GENERAL DE FARMACIA Y PRODUCTOS SANITARIOS PARA DICTARLAS RESOLUCIONES NECESARIAS PARA LA PUESTA EN PRACTICA Y EJECUCION DE LA PRESENTE ORDEN.

MADRID, 19 DE ABRIL DE 1985.-LLUCH MARTIN.

ANEXO

NORMAS DE CORRECTA FABRICACION Y CONTROL DE CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS

1. CONSIDERACIONES GENERALES

1.1 LAS PRESENTES NORMAS TIENEN CARACTER OBLIGATORIO, Y SU INOBSERVANCIA ACRREARA, DESDE SU ENTRADA EN VIGOR, LAS SANCIONES CORRESPONDIENTES. HAN SIDO REDACTADAS PARA SISTEMATIZAR EL CONJUNTO DE PRINCIPIOS GENERALES, FUNDAMENTALES Y MINIMOS QUE DEBEN REGIR LA FABRICACION Y EL CONTROL DE LA CALIDAD DE LA ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS EN ESPAÑA. EN EL FUTURO SE DESARROLLARAN Y PRECISARAN PARA ADAPTARLAS A LAS NUEVAS EXIGENCIAS QUE LA EVOLUCION PROGRESIVA DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGIA SIN DUDA IMPONDRA. SE BASAN EN LAS NORMAS DE LA OMS (RESOLUCION WHA28.64, DE 1975) Y EN LAS DE LA PHARMACEUTICAL INSPECTION CONVENTION (DOCUMENTO PH3/83, DE JUNIO DE 1983).

1.2 ESTAS NORMAS ORIENTARAN, DESDE SU ENTRADA EN VIGOR, LAS ACTUACIONES QUE LOS SERVICIOS DE INSPECCION DE LA DIRECCION GENERAL DE FARMACIA Y PRODUCTOS SANITARIOS DESARROLLAN EN LOS LABORATORIOS DE ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS.

1.3 LAS PRESENTES NORMAS DEBEN CONTEMPLARSE POR LOS TITULARES DE LICENCIAS DE FABRICACION DE ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS COMO UNA CONTRIBUCION AL CONTROL TOTAL DE LOS PRODUCTOS QUE, COMO DICE LA OMS EN SUS NORMAS, "ES ESENCIAL PARA ASEGURAR LA MAS ALTA CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS PUESTOS A DISPOSICION DE LOS CONSUMIDORES.

ES EL FABRICANTE MISMO QUIEN DEBE ASUMIR LA RESPONSABILIDAD DE LA CALIDAD DE LOSMEDICAMENTOS QUE PRODUCE. SOLO EL PUEDE EVITAR ERRORES Y PREVENIR EVENTUALES ACCIDENTES ACOMETIENDO LAS DISTINTAS OPERACIONES DE FABRICACION Y LOS DIFERENTES CONTROLES CON TODO EL CUIDADO EXIGIBLE".

1.4 EL CUMPLIMIENTO DE ESTAS NORMAS CONTRIBUIRA, EN GRAN MEDIDA, A GARANTIZAR UNA CALIDAD ELEVADA Y UNIFORME DE LAS ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS, ASI COMO A LOGRAR QUE SU SEGURIDAD Y EFICACIA SEAN LAS ESTABLECIDAS EN LA DOCUMENTACION, PERMANENTEMENTE ACTUALIZADA, DEL REGISTRO.

2. DEFINICIONES

A LOS EFECTOS QUE SE PREVEN EN ESTAS NORMAS, SE ADOPTAN COMO OFICIALES LAS SIGUIENTES DEFINICIONES:

2.1 MATERIA PRIMA O MATERIAL DE PARTIDA.-TODA SUSTANCIA -ACTIVA O INACTIVA- EMPLEADA EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO, YA PERMANEZCA INALTERADA O SE MODIFIQUE EN EL TRANSCURSO DEL PROCESO.

2.2 PRODUCTO FARMACEUTICO.-LAS DROGAS DE ORIGEN NATURAL (ANIMAL, VEGETAL O MINERAL), ASI COMO SUS DERIVADOS Y LAS SUSTANCIAS QUIMICAS O BIOLOGICAS, AUNQUE SEAN PRODUCTIVAS POR SINTESIS, CAPACES, PREVIA LA ADECUADA PREPARACION FARMACOLOGICA Y DEBIDAMENTE DOSIFICADA, DE TRANSFORMARSE EN MEDICAMENTOS.

2.3 PRODUCTO FARMACEUTICO INTERMEDIO.-CUALQUIER PRODUCTO FARMACEUTICO QUE DEBE SER SOMETIDO A UNO O MAS PROCESOS DE PRODUCCION PARA SU TRANSFORMACION EN PRODUCTO FARMACEUTICO A GRANEL.

2.4 PRODUCTO FARMACEUTICO A GRANEL.-TODO PRODUCTO FARMACEUTICO YA PROCESADO QUE PARA TRANSFORMARSE EN PRODUCTO TERMINADO AUN HA DE SOMETERSE A VARIAS OPERACION:LLENADO, ENVASADO, EMPAQUETADO, ETIQUETADO Y VERIFICACION FINAL.

2.5 PRODUCTO FARMACEUTICO TERMINADO.-TODO PRODUCTO FARMACEUTICO QUE HA SIDO SOMETIDO YA A TODAS LAS FASES DE SU FABRICACION Y CONTROL DE CALIDAD Y MERECIDO APROBACION DEL DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD PARA SU EXPEDICION.

2.6 MEDICAMENTO.-LAS SUSTANCIAS SIMPLES O COMPUESTAS PREPARADAS Y DISPUESTAS PARA SUS USO MEDICINAL INMEDIATO, TANTO SI PROCEDEN DE LOS REINOS ANIMAL, VEGETAL O MINERAL, COMO SI SE TRATA DE AGENTES BIOLOGICOS O PRODUCTOS SINTETICOS, TENGAN O NO EL CARACTER DE ESPECIALIDAD FARMACEUTICA, BIEN SEAN DESTINADOS A LA MEDICINA HUMANA O A LA VETERINARIA.

2.7 ESPECIALIDAD FARMACEUTICA.-TODO MEDICAMENTO DE COMPOSICION CONOCIDA Y DENOMINACION ESPECIAL, DISPUESTO EN ENVASE UNIFORME Y PRECINTADO PARA LA VENTA AL PUBLICO Y QUE HAYA SIDO INSCRITO EN EL REGISTRO DE ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS Y AUTORIZADO SU PROPIETARIO PARA LA PREPARACION Y VENTA.

2.8 MATERIAL ACONDICIONAMIENTO.- TODO MATERIAL EMPLEADO EN EL ENVASADO, ETIQUETADO Y EMPAQUETADO DE LOS MEDICAMENTOS Y, EN PARTICULAR , EL CARTONAJE O TEXTO ADHERIDO O IMPRESO EN EL ENVASE EXTERIOR; LA ETIQUETA O TEXTO ADHERIDO O IMPRESO EN EL ENVASE EXTERIOR; LA ETIQUETA O IMPRESO EN EL ENVASE INTERIOR Y EL PROSPECTO, HOJA DE INSTRUCCIONES INCLUIDA DENTRO DEL ENVASE EXTERIOR.

2.9 LOTE DE FABRICACION.-TODA CANTIDAD DEFINIDA DE PRODUCTO FARMACEUTICO O DE MEDICAMENTO PRODUCIDA DURANTE UN PERIODO DETERMINADO DE TIEMPO EN UN CICLO DE FABRICACION, PROCESO O SERIE DE PROCESOS BAJO CONDICIONES ESENCIALMENTE IGUALES.LA CARACTERISTICA ESENCIAL DEL LOTE DE FABRICACION ES SU HOMOGENIDAD.

2.10 CLAVE DE IDENTIFICACION DEL LOTE.-ES LA CONSTRASEÑA QUE INDENTIFICA A TODOSLOS EJEMPLARES QUE COMPONEN EL LOTE DE FABRICACION.

2.11 FECHA DE CADUCIDAD.- ES LA FECHA QUE SEÑALA EL FINAL DEL PERIODO DE TIEMPO DURANTE EL CUAL LA MATERIA PRIMA ACTIVA, EL PRODUCTO FARMACEUTICO O EL MEDICAMENTO MANTIENEN LA COMPOSICION Y ACTIVIDAD QUE SE DECLARA DENTRO DE LOS LIMITES DE TOLERANCIA REGLAMENTARIAMENTE ESTABLECIDOS Y A PARTIR DE LA CUAL LOS MISMOS NO DEBEN USARSE NI ADMINISTRARSE.

2.12 CONTROL DURANTE EL PROCESO.-VERIFICACIONES Y ENSAYOS REALIZADOS DURANTE LA FABRICACION DE UN PRODUCTO FARMACEUTICO O DE UN MEDICAMENTO PARA ASEGURARSE QUE EL PROCESO SE AJUSTA A LAS ESPECIFICACIONES.

2.13 FABRICACION.- TODAS LAS OPERACIONES QUE INTERVIENEN EN LA PRODUCCION DE U MEDICAMENTO, DESDE LA RECEPCION DE MATERIALES, PASANDO POR EL PROCESO DE ELABORACION, ENVASADO, EMPAQUETADO, ETIQUETADO Y VEIRIFICACION FINAL COMO PRODUCTO TERMINADO.

2.14 CALIFICACION.- OPERACION POR LA QUE SE SOMETE A PRUEBA LA MAQUINARIA O EQUIPO PARA COMPROBAR Y REGISTRAR QUE SU FUNCIONAMIENTO ES EL PREVISTO.

2.15 CONTROL DE CALIDAD.- CONJUNTO DE MEDIDAS DESTINADAS A GARANTIZAR QUE TODOS LOS LOTES DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS Y MEDICAMENTOS Y EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO HAN SIDO FABRICADOS CONFORME A LAS ESPECIFICACIONES DE IDENTIDAD, PUREZA, ACTIVIDAD Y DEMAS CARACTERISTICAS REQUERIDAS POR LA LEY O EL FABRICANTE.

2.16 CUARENTENA.- SITUACION EN LA QUE SE ENCUENTREN LOS MATERIALES, PRODUCTOS O PREPARADOS PARA CUYA UTILIZACION ES REQUISITO PREVIO LA AUTORIZACION DEL RESPONSABLE DE CONTROL DE CALIDAD SUPERVISADA POR EL DIRECTOR TECNICO.

2.17 ESPECIFICACION.- DOCUMENTOS QUE DEFINE LAS CARACTERISTICAS FISICAS, QUIMINCAS Y BIOLOGICAS DE LAS MATERIAS PRIMAS, PRODUCTOS FARMACEUTICOS A GRANEL O PRODUCTOS TERMINADOS, ASI COMO DEL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO.

2.18 VALIDACION.- SE LLAMA VALIDACION A LA OBTENCION DE PRUEBAS, CONVENIENTEMENTE DOCUMENTADAS, DEMOSTRATIVAS DE QUE UN METODO DE FABRICACION O CONTROL ES LO SUFICIENTEMENTE FIABLE COMO PARA PRODUCIRSE EL RESULTADO PREVISTO DENTRO DE INTERVALOS DEFINIDOS.

3. PERSONAL

3.1 CADA LABORATORIO DE ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS TENDRA, CON ARREGLO A LA LEGISLACION VIGENTE, UN DIRECTOR TECNICO QUE SE RESPONSABILIZARA PERSONALMENTE DE LOS PROCESOS DE ELABORACION Y CONTROL Y COORDINARA EL CONJUNTO DE LOS DEPARTAMENTOS QUE INTERVIENEN EN LOS MISMOS. PARA ACCEDER AL CARGO DE DIRECTOR TECNICO SERA IMPRESCINDIBLE CONTAR CON EXPERIENCIA EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA.

3.2 IGUALMENTE, DISPONDRA DE UN RESPONSABLE DE FABRICACION, QUE TENDRA ATRIBUIDALA MISION DE COORDINAR, SUPERVISAR Y, EN SU CASO, REALIZAR TODAS LAS OPERACIONESQUE INTERVIENEN EN LA PRODUCCION.

3.3 TAMBIEN CONTARA CADA LABORATORIO CON UN RESPONSABLE DE CONTROL DE CALIDAD, QUIEN GARANTIZARA LA REALIZACION DE LAS PRUEBAS NECESARIAS PARA VERIFICAR LA CONFORMIDAD DE LOS PRODUCTOS FARMACEUTICOS, MATERIALES DE ACONDICIONAMIENTO Y MEDICAMENTOS CON LAS ESPECIFICACIONES TECNICAS DE CONTROL. CON DEPENDENCIA INMEDIATA DEL DIRECTOR TECNICO ES SU MISION ESTABLECER PARA LAS OPERACIONES CONCRETAS DEL LABORATORIO DICHAS ESPECIFICACIONES. EN EL CASO DE LAS ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS ESTARAN BASADAS EN LA DOCUMENTACION DE REGISTRO PERMANENTEMENTE ACTUALIZADA DE CADA UNA DE ELLAS, EN LAS FARMACOPEAS QUE SEAN DEAPLICACION Y EN LOS DEMAS REQUISITOS MARCADOS POR LA LEY.

3.4 EN NINGUN CASO EXISTIRA DEPENDENCIA JERARQUICA ENTRE EL RESPONSABLE DE CONTROL DE CALIDAD Y EL RESPONSABLE DE FABRICACION.

3.5 LA DIRECCION TECNICA, POR MEDIO DE LOS RESPONSABLES DE FABRICACION Y CONTROLDE CALIDAD, INCULCARA AL PERSONAL DE TODOS LOS NIVELES LA IDEA DE QUE TODAS LASOPERACIONES DEBEN REALIZARSE EN LA DEBIDA FORMA PARA ALCANZAR LAS CARACTERISTICAS DE CALIDAD REQUERIDAS Y CONSCIENTE DE QUE EL TRABAJO QUE REALIZATIENE COMO FIN LA ELABORACION DE UN MEDICAMENTO CUYO DESTINO EN LA MAYOR PARTE DE LOS CASOS ES UN ORGANISMO ENFERMO. ASI EL CONTROL DE CALIDAD UNIFICARA LOS CONCEPTOS DE CALIDAD Y SEGURIDAD.

3.6 EL PERSONAL DE TODOS LOS NIVELES TENDRA ATRIBUIDAS RESPONSABILIDADES ESPECIFICAS Y ESTARA INVESTIDO DE AUTORIDAD SUFIENTE PARA DESARROLLARLAS. ESTA DISTRIBUCION DE FUNCIONES RESPONSABILIDADES SE PLASMARA EN INSTRUCCIONES ESCRITAS PARA ASEGURAR QUE NO SE PRODUCEN LAGUNAS NI SUPERPOSICIONES.

3.7 TODO EL PERSONAL DEL LABORATORIO FARMACEUTICO SEGUIRA PROGRAMAS DE FORMACIONCONTINUADA PARA MEJORAR SU CONOCIMIENTO DE ESTAS NORMAS, DE LAS NORMAS RECOMENDADAS PARA LA FABRICACION Y CONTROL DE LA CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS DE LA ORGANIZACION MUNDIAL DE LA SALUD Y DE OTROS ORGANISMOS INTERNACIONALES, ASI COMO PARA MEJORAR SU ENTRENAMIENTO EN LAS TAREAS QUE LE HAN SIDO ASIGNADAS.

4. LOCALES

EN TODO LABORATORIO FARMACEUTICO DEBEN ESTAR PERFECTAMENTE DEFINIDOS DOS TIPOS FUNDAMENTALES DE LOCALES:

-LOS DESTINADOS A FABRICACION Y

-LOS DESTINADOS A ALMACENAMIENTO.

4.1 LOCALES DESTINADOS A FABRICACION.- LOS LOCALES DEBERAN ESTAR DISPUESTOS DE FORMA TAL QUE SEA MINIMA LA POSIBILIDAD DE CONFUSION ENTRE DIFERENTES SUSTANCIASO MATERIALES DE ACONDICIONAMIENTO, ASI COMO DE CONTAMINACIONES CRUZADAS. SE INSTALARAN PAREDES, MAMPARAS, CORTINAS DE AIRE U OTROS SISTEMAS APROPIADOS PARA SEPARAR ZONAS E IMPEDIR ERRORES O CONTAMINACIONES, ENTRADA DE INSECTOS Y OTROS ANIMALES. LAS SUPERFIECIES INTERIORES (PAREDES, SUELOS Y TECHOS) SERAN LISAS, SIN GRIETAS, NO DESPRENDERAN PARTICULAS, PERMITIRAN LA FACIL LIMPIEZA Y, SI ES NECESARIO, LA DESINFECCION.

LAS OPERACIONES Y ZONAS CONCRETAS QUE REQUIEREN SEPARACION SON:

-PREPARACION Y FABRICACION PROPIAMENTE DICHA.

-LABORATORIO DE CONTROL DE CALIDAD.

DENTRO DE ESTAS ZONAS, CUYA SEPARACION ES OBLIGADA, PUEDEN EXISTIR OTRAS IGUALMENTE INDEPENDIENTES, DE ACUERDO CON EL BUEN CRITERIO DE CADA LABORATORIO FARMACEUTICO. TODAS ELLAS ESTARAN PROVISTAS DE LUZ, CALEFACCION, VENTILACION Y, SI ES NECESARIO, ACONDICIONAMIENTO DE AIRE PARA MANTENER LA TEMPERATURA Y HUMEDAD RELATIVA QUE REQUIERAN LOS PRODUCTOS FARMACEUTICOS DURANTE SU FABRICACION, ASI COMO LA PRECISION Y BUEN FUNCIONAMIENTO DE LOS INSTURMENTOS DE LABORATORIO.

4.1.1 MERECEN ESPECIAL ATENCION Y TRATAMIENTO LOS LOCALES DESTINADOS A FABRICAR MEDICAMENTOS ESTERILES, CIERTOS ANTIBIOTICOS, HORMONAS Y CITOSTATICOS.

ES ABSOLUTAMENTE NECESARIO DISPONER DE AREAS SEPARADAS ESPECIFICAMENTE DESEÑADASPARA ESTOS FINES, ASI COMO DE UNA DOCUMENTACION ESPECIAL QUE INDIQUE TANTO EL TIEMPO COMO LA FORMA DE LIMPIEZA Y ESTERILIZACION.

4.2 LOCALES DESTINADOS A ALMACENAMIENTO.

4.2.1 LOS RECINTOS DE ALMACENAMIENTO DEBEN ESTAR DISPUESTOS Y EQUIPADOS DE MODO QUE PERMITAN COLOCAR CON ORDEN Y LIMPIEZA MATERIAS PRIMAS Y PRODUCTOS CON REGULACION DE TEMPERATURAS Y HUMEDAD CUANDO SEA NECESARIO.

4.2.2 DEBERAN DELIMITARSE SUFICENTEMENTE LOS ESPACIOS DESTINADOS A MATERIALES APROBADOS POR EL DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD Y LOS QUE ESTAN PENDIENTES DE APROBACION POR DICHO DEPARTAMENTO, ES DECIR, "EN CUARENTENA".

4.2.3 DEBEN DISPONER DE RECINTOS ESPECIALES Y SEPARADOS PARA ALMCENAR:

A) LAS SUSTANCIAS QUE PRESENTAN RIESGOS ESPECIALES DE INCENDIO O EXPLOSION.

PRODUCTOS MUY TOXICOS, ESTUPEFACIENTES Y OTRAS SUSTANCIAS PELIGROSAS

C) LOS MATERIALES Y PRODUCTOS RECHAZADOS Y RETIRADOS DE LA VENTA.

5. MAQUINARIA

5.1 LA MAQUINARIA O EQUIPO USADO PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS Y DE MEDICAMENTOS DEBERA SER DISEÑADO, CONSTRUIDO, EMPLAZADO Y MANTENIDO DE FORMA TAL QUE LAS SUPERFICIES EN CONTACTO CON LAS MATERIAS PRIMAS, PRODUCTOS INTERMEDIOS O TERMINADOS SEAN LAS APROPIADAS PARA QUE SE MANTENGAN CALIDAD, PUREZA Y POTENCIA Y SE EVITEN CONTAMINACIONES.

5.2. DEBERA DISPONERSE DE UTILLAJE Y MEDIOS PARA REALIZAR EL AJUSTE, LIMPIEZA Y MANTENIMIENTO DE DICHA MAQUINARIA.

5.3. LAS MAQUINAS MAS RELEVANTES (COMPRIMIDORAS, LLENADORAS, MEZCLADORAS, ETC) DEBERAN ESTAR PROVISTAS DE UNA FICHA QUE REFLEJE SU HISTORIAL DE MANTENIMIENTO YCONSERVACION, CON FECHA Y FIRMA DEL OPERARIO QUE HAYA REALIZADO CADA LABOR.

CADA MAQUINA EN PARTICULAR DEBERA IR PROVISTA DE UNA ETIQUETA QUE INDIQUE EL PRODUCTO QUE SE ENCUENTRA EN PROCESO. LA MAQUINARIA QUE NO ESTE PROCESANDO NINGUNO ESTARA ETIQUETADA CONVENIENTEMENTE PARA IDENTIFICAR EL ULTIMO PRODUCTO PARA EL QUE SE EMPLEO.

5.4. LAS MAQUINAS DE PRODUCCION DEBERAN DISPONER DE SUFICIENTES ELEMENTOS DE REGULACION Y CONTROL Y, DEBIDAMENTE AJUSTADAS, ESTAR A PUNTO PARA EL PROCESO INMEDIATO. LOS APARATOS DE CONTROL Y MEDIDA SERAN EQUILIBRADOS Y COMPROBADOS CONPERIODICIDAD, EMPLEANDO METODOS DE CONTRASTE ADECUADOS. LAS MEMORIAS DE TALES PRUEBAS DEBEN SER CONSERVADAS Y ARCHIVADAS.

6. HIGIENE

6.1. HIGIENE GENERAL.

6.1.1 CADA LABORATORIO ESTABLECERA UN PROGRAMA SANITARIO DETALLADO Y ADAPTADO A LAS CONDICIONES DE CADA PLANTA DE FABRICACION. EL PROGRAMA INCLUIRA POR ESCRITO LAS INSTRUCCIONES CORRESPONDIENTES AL LAVADO DE LOCALES Y MAQUINAS, INSTRUCCIONES REFERENTES A HIGIENE, SALUD Y SEGURIDAD DE LOS TRABAJADORES, ASI COMO LAS RELATIVAS A LAS PRENDAS DE TRABAJO. 6.1.2 ESTOS PROGRAMAS SERAN PERIODICAMENTE RECORDADOS AL PERSONAL RESPONSABLE.

SE INCIDIRA SOBRE ELLOS ESPECIALMENTE EN LOS CURSOS DE FORMACION CONTINUADA.

6.2 HIGIENE PERSONAL.

6.2.1 SE DEBERAN TOMAR MEDIDAS PARA ASEGURAR QUE QUIENES PARTICIPAN EN LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS NO PADECEN ENFERMEDADES TRANSMISIBLES, NI PRESENTAN HERIDAS O LESIONES ABIERTAS EN LA PARTE NO CUBIERTA DE SU CUERPO.

6.2.2 EL PERSONAL HABRA DE VESTIR ROPAS CONFORMES CON LA NATURALEZA DEL TRABAJO A REALIZAR. DEBERA CONOCER Y OBSERVAR LAS PRACTICAS Y COSTUMBRES HIGIENICO-SANITARIAS Y, EN ESPECIAL, NO DEBERA FUMAR, COMER NI MASCAR EN LAS ZONAS DE PRODUCCION O ENVASADO.

6.2.3 EL PERSONAL QUE TRABAJA EN PROCESOS CRITICOS DE LAS ZONAS ESTERILES DEBERAVESTIR UNIFORME DE MANGA LARGA, DE TEJIDO QUE NO SUELTE HILOS, LAVADO Y ESTERILIZADO, ASI COMO GORRAS, BOTAS, GUANTES ESTERILES Y MASCARILLA. UNA VEZ ABANDONADA LA ZONA SE EXIGIRA UN CAMBIO COMPLETO DE INDUMENTARIA ANTES DE ENTRARDE NUEVO EN ELLA.

7. DOCUMENTACION

7.1 INSTRUCCIONES.

7.1.1 EXISTIRAN INSTRUCCIONES ESCRITAS PARA TODAS Y CADA UNA DE LAS FASES DE FABRICACION, ALMACENAMIENTO Y CONTROL DE CALIDAD QUE ESTARAN DISPONIBLES EN CUALQUIER MOMENTO Y QUE SE ACTUALIZARAN CUANDO RESULTE NECESARIO.

7.2 FORMULA PATRON Y METODO PATRON.

7.2.1 DEBERA EXISTIR DOCUMENTACION ESCRITA EN LA QUE CONSTEN TODOS Y CADA UNO DELOS COMPONENTES EMPLEADOS PARA LA FABRICACION DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS Y MEDICAMENTOS, EN TERMINOS CUALITATIVOS Y CUANTITATIVOS, JUNTO CON LA DESCRIPCIONDEL METODO DE FABRICACION Y LOS CONTROLES A EJECUTAR DURANTE EL PROCESO. ESTA EXIGENCIA NO REGIRA PARA EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO.

SIEMPRE QUE SEA POSIBLE, LA FORMULA PATRON SERA PREPARADA PARA LOTES DE TAMAÑO NORMALIZADO O ESTANDAR.

7.2.2 TECNICOS COMPETENTES Y EXPERIMENTADOS EN LA FABRICACION Y EL CONTROL DE CALIDAD SERAN RESPONSABLES DE REDACTAR Y DISTRIBUIR INSTRUCCIONES, FORMULA PATRON Y METODO PATRON.

7.2.3 LOS TEXTOS DONDE CONSTEN FORMULA PATRON Y METODO PATRON NO PRESENTARAN ANOTACIONES NI COMENTARIOS MANUSCRITOS, NI TAMPOCO TACHADURAS. CUANDO RESULTE NECESARIO, LA DOCUMENTACION CORRESPONDIENTE SERA REELABORADA DE NUEVO. LA DOCUMENTACION INVALIDADA SE RETIRARA, PERO QUEDARA ARCHIVADA CONVENIENTEMENTE COMO REFERENCIA.

7.3 GUIA DE FABRICACION.

7.3.1 A CADA UNO DE LOS LOTES PRODUCIDOS DE UN PRODUCTO FARMACEUTICO CORRESPONDERA SU DOCUMENTACION PROPIA, EN LA QUE FIGURARA UNA TRANSCRIPCION DE LAS PARTES MAS RELEVANTES DEL METODO PATRON. TRAS HABER SIDO CUBIERTA DURANTE ELPROCESO DE FABRICACION, DEBERA EXPRESAR:

- NOMBRE DEL PREPARADO, TAMAÑO Y NUMERO DE LOTE.

- FECHAS DE LAS DIFERENTES FASES DEL PROCESO DE FABRICACION.

- DETALLE DE LA FABRICACION, INCLUYENDO REFERENCIAS AL EQUIPO Y MATERIAL EMPLEADOS.

- NUMERO DEL LOTE O NUMERO DE CONTROL ANALITICO DE CADA COMPONENTE DEL LOTE FABRICADO.

- MEMORIA DEL CONTROL DURANTE EL PROCESO Y RESULTADOS OBTENIDOS, INCLUYENDO RENDIMIENTOS.

- CONTRASEÑA DE LOS OPERARIOS Y FIRMA DEL RESPONSABLE DE FABRICACION, DEBIDAMENTE FECHADA.

- MEMORIAS ANALITICAS RELATIVAS AL LOTE O REFERENCIA QUE PERMITA CON FACILIDAD SU LOCALIZACION.

- FECHA DE AUTORIZACION O RECHAZO DEL LOTE Y FIRMA DEL RESPONSABLE DE CONTROL DECALIDAD.

7.4 ARCHIVO DE GUIAS DE FABRICACION Y MUESTRAS DE REFERENCIA.

7.4.1 LAS GUIAS DE FABRICACION DEBEN SER CONSERVADAS Y ARCHIVADAS PARA QUE EN CUALQUIER MOMENTO PUEDAN SER OBJETO DE REVISION Y RASTREADAS LAS OPERACIONES DE FABRICACION Y CONTROL DE LOS PRODUCTOS FARMACEUTICOS.

7.4.2 LAS GUIAS DE FABRICACION Y LAS MUESTRAS DE REFERENCIA DE CADA LOTE SERAN CONSERVADAS HASTA UN AÑO DESPUES DE SU FECHA DE CADUCIDAD.

7.4.3 TODAS LAS MUESTRAS DE REFERENCIA, YA SEAN DE MATERIAS PRIMAS O DE PRODUCTOTERMINADO, SERAN DEL TAMAÑO ADECUADO PARA PERMITIR LAS DETERMINACIONES ANALITICAS, FARMACOLOGICAS Y TOXICOLOGICAS QUE FUERAN NECESARIAS DURANTE EL PERIODO DE RETENCION, Y SERAN CONSERVADAS EN LAS CONDICIONES RECOMENDADAS PARA MANTENER SU ESTABILIDAD DURANTE ESTE PERIODO. 8. FABRICACION

8.1 PROCEDIMIENTO DE FABRICACION.

8.1.1 LA FABRICACION SE LLEVARA A CABO DE ACUERDO CON LA FORMULA PATRON.

8.1.2. DURANTE LA FABRICACION, LAS ETAPAS FUNDAMENTALES SERAN SOMETIDAS A VALIDACION. ESTE PROCESO SERA IMPLANTADO EN ETAPAS SUCESIVAS.

8.1.3 LA FABRICACION SERA REALIZADA Y VERIFICADA POR PERSONAS COMPETENTES.

8.1.4 DURANTE EL PROCESO DE FABRICACION, TODA LA MAQUINARIA, CONTENEDORES, RECIPIENTES, ETC., SERAN INEQUIVOCAMENTE IDENTIFICADOS MEDIANTE ROTULACION.

8.1.5 SE REGISTRARA Y ARCHIVARA INFORMACION SOBRE LAS ACTIVIDADES DESARROLLADAS DIARIAMENTE EN CADA DEPARTAMENTO DE FABRICACION.

8.2 MATERIAL DE PARTIDA.

8.2.1 TODAS LAS MATERIAS SERAN MANIPULADAS, ADMITIDAS, RECHAZADAS O RECUPERADAS,ALMACENADAS, ROTULADAS, DISTRIBUIDAS Y CONTRASTADAS CON LAS ESPECIFICACIONES ESTABLECIDAS DE ACUERDO CON INSTRUCCIONES ESCRITAS PARA CADA UNA DE ELLAS.

8.3. PRODUCTOS INTERMEDIOS Y A GRANEL.

8.3.1 LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS O A GRANEL COMPRADOS COMO TALES SERAN MANIPULADOS DESDE SU RECEPCION COMO SI FUERAN MATERIAL DE PARTIDA.

8.3.2 LOS PRODUCTOS A GRANEL, COMO REGLA GENERAL, EMPAQUETADOS O ETIQUETADO.

8.3.3 CUANDO LOS PRODUCTOS FARMACEUTICOS FINALES PRODUCIDOS EN UNA PLANTA DE FABRICACION SEAN PRODUCTOS FARMACEUTICOS INTERMEDIOS O A GRANEL, REGIRAN PARA ELLOS TODAS LAS DISPOSICIONES DE ESTAS NORMAS RELATIVAS A PRODUCTOS TERMINADOS.

8.3.4 LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS Y A GRANEL SERAN CLARA Y EXACTAMENTE ROTULADOS YCONVENIENTEMENTE ALMACENADOS.

8.4 ENVASADO, EMPAQUETADO Y ETIQUETADO ("ACONDICIONAMIENTO").

8.4.1 LA MANIPULACION Y EL CONTROL DE LOS MATERIALES DE ACONDICIONAMIENTO MERECERAN UNA ATENCION SIMILAR A LA OTORGADA AL MATERIAL DE PARTIDA. POR LO TANTO, TAMBIEN ES COMPETENCIA DEL DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD, EN EL MOMENTO DE SU RECEPCION, MUESTREARLOS Y ANALIZARLOS Y DARLES EL APROBADO PARA ALMACENAMIENTO O RECHAZARLOS PARA SU DEVOLUCION A LOS PROVEEDORES.

8.4.2 SE PONDRA ESPECIAL ATENCION EN TODAS LAS ETAPAS DEL PROCESO PARA IMPEDIR ERRORES DE ENVASADO, ETIQUETADO Y EMPAQUETADO.

8.5 FABRICACION POR TERCEROS O "EXTRA MUROS".

8.5.1 EN LOS CASOS EN LOS QUE SE LLEVE A CABO ALGUNA ETAPA DE LA FABRICACION EN OTRA PLANTA BAJO LA DIRECCION DE UN RESPONSABLE TECNICO DIFERENTE O SE ENCARGUE A UN TERCERO, ESTA CIRCUNSTANCIA DEBERA EXPRESARSE EN LA GUIA DE FABRICACION DELLOTE.

9. CONTROL DE CALIDAD

9.1 EN TODO LABORATORIO FARMACEUTICO EXISTIRA UN DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD CUYO RESPONSABLE DEPENDERA DEL DIRECTOR TECNICO Y SERA INDEPENDIENTE DE CUALQUIER OTRO JEFE DE DEPARTAMENTO DEL LABORATORIO.

LAS PRINCIPALES MISIONES DEL DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD SERAN:

A) APROBAR:

- LAS ESPECIFICACIONES Y METODOS ANALITICOS PARA EL MATERIAL DE PARTIDA, MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO, INTERMEDIOS, PRODUCTOS A GRANEL Y TERMINADOS

LOS PROCEDIMIENTOS DE MUESTREO.

- LAS INSTRUCCIONES DE HIGIENE Y SANIDAD.

- LAS DEMAS INSTRUCCIONES RELATIVAS A LA CALIDAD DEL PRODUCTO.

B) ASEGURAR EL CUMPLIMIENTO DE LAS INSTRUCCIONES.

C) EVALUAR LAS GUIAS DE FABRICACION DE LOS LOTES.

D) ADMITIR O RECHAZAR EL MATERIAL DE PARTIDA, MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO, PRODUCTOS INTERMEDIOS Y PRODUCTOS TERMINADOS.

E) MONITORIZAR LA ESTABILIDAD DEL PRODUCTO.

F) RESPONSABILIZARSE DE LA INVESTIGACION DE LAS RECLAMACIONES RELATIVAS A LA CALIDAD DEL PRODUCTO.

9.2 EL LABORATORIO DE CONTROL ESTARA DOTADO DEL PERSONAL NECESARIO Y TOTALMENTE EQUIPADO PARA REALIZAR LAS PRUEBAS DE CONTROL DE CALIDAD Y VERIFICACIONES REQUERIDAS DURANTE Y DESPUES DE LA FABRICACION. LOS ANALISIS SE REALIZARAN SEGUNPROCEDIMIENTOS ESCRITOS. LOS INSTRUMENTOS DE CONTROL ESTARAN DEBIDAMENTE CALIBRADOS Y LOS REACTIVOS SERAN ADECUADAMENTE CALIFICADOS.

9.3 CUANDO ESPECIALES CIRCUNSTANCIAS REQUIERAN LA COLABORACION DE LABORATORIOS AJENOS, ESTA CIRCUNSTANCIA SE EXPRESARA EN LAS MEMORIAS ANALITICAS.

9.4 AUTOINSPECCION.

9.4.1 PARA GARANTIZAR LA MAS ESTRICTA OBSERVACION DE LOS PROCEDIMIENTOS DE FABRICACION Y CONTROL DE CALIDAD PRESCRITOS ES ACONSEJABLE QUE LOS LABORATORIOS DESIGNEN A UN EXPERTO O A UN EQUIPO DE EXPERTOS PARA QUE DE FORMA TECNICAMENTE IMPARCIAL REALICEN INSPECCIONES PERIODICAS DEL CONJUNTO DE SUS PROCEDIMIENTOS DEFABRICACION Y CONTROL.

10. PRODUCTOS TERMINADOS

10.1 ALMACENAJE.

10.1.1 LOS PRODUCTOS TERMINADOS DEBERAN ALMACENARSE EN LAS CONDICIONES ESTABLECIDAS POR EL FABRICANTE Y DE MANERA TAL QUE SEA POSIBLE LA SEPARACION DE LOTES Y LA ROTACION DE LAS EXISTENCIAS, ASI COMO UNA LIMPIEZA ADECUADA Y FACIL.

10.2 DISTRIBUCION.

10.2.1. SE REGISTRARA Y ARCHIVARA INFORMACION SOBRE LA DISTRIBUCION DE TODOS Y CADA UNO DE LOS LOTES DE LOS DISTINTOS PRODUCTOS PARA FACILITAR LA RETIRADA DEL MERCADO Y RECOGIDA DEL LOTE EN CASO NECESARIO.

10.2.2 LA DIRECCION GENERAL DE FARMACIA Y PRODUCTOS SANITARIOS SERA INFORMADA CON TODA PRONTITUD CUANDO DEBA SUSPENDERSE LA VENTA, DISPENSACION Y USO DE UNO OMAS LOTES DE UN MEDICAMENTO POR ENCONTRARSE DEFECTUOSO O EN MAL ESTADO SANITARIO.

10.3 RECLAMACIONES Y PRODUCTOS DEFECTUOSOS.

10.3.1 EL FABRICANTE DICTARA INSTRUCCIONES ESCRITAS QUE REGIRAN SU ACTUACION EN CASO DE RECLAMACION ACERCA DE LA CALIDAD DE UN PRODUCTOS FARMACEUTICO. LAS ACTUACIONES NECESARIAS SE LLEVARAN A CABO CON RAPIDEZ; LAS RECLAMACIONES SE INVESTIGARAN A FONDO Y SE REGISTRARAN POR ESCRITO TODOS LOS HECHOS.

10.3.2 LOS FABRICANTES DEBERAN INSTAURAR SISTEMAS DE RECUPERACION DE INFORMACIONQUE PERMITAN REVISAR TODOS LOS PRODUCTOS EVENTUALMENTE AFECTADOS POR UN ERROR REPETITIVO O UN FALLO EN LOS PROCEDIMIENTOS DEL LABORATORIO FABRICANTE.

10.3.3 LAS NOTICIAS QUE EL LABORATORIO RECIBA RELATIVAS A EFECTOS NOCIVOS, DEBIDOS A POSIBLES FALLOS DE FABRICACION O DETERIORO DEL PRODUCTO, HABRAN DE COMUNICARSE A LA DIRECCION GENERAL DE FARMACIA Y PRODUCTOS SANITARIOS.

11. MATERIALES RECHAZADOS

11.1 LOS FABRICANTES DE MEDICAMENTOS DICTARAN INSTRUCCIONES ESCRITAS SOBRE LA ELIMINACION DE MATERIALES RECHAZADOS, YA SEAN MATERIAS PRIMAS, PRODUCTOS A GRANEL, MATERIALES DE ACONDICIONAMIENTO O PRODUCTOS TERMINADOS.

LOS MATERIALES RECHAZADOS DEBERAN SER CLARAMENTE IDENTIFICADOS COMO TALES Y ALMACENADOS SEPARADAMENTE HASTA SU DESTRUCCION, REPROCESAMIENTO O DEVOLUCION A LOS PROVEEDORES.